Doença de Alzheimer

Com o aumento da expectativa de vida, as doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) passam a ter maior destaque no setor da saúde. Dentre as DCNT relacionadas à senescência, a forma mais comum são as demências, a qual se destaca a Doença de Alzheimer. (1)

O termo demência consiste em uma síndrome, um conjunto de sintomas, caracterizada por dificuldade de memória, linguagem, resolução de problemas e outras habilidades cognitivas que afetam a capacidade do indivíduo de realizar atividades diárias. Dessa forma, algumas doenças neurodegenerativas, patologias descritas pela destruição irreversível de neurônios, o que provoca a perda progressiva e incapacitante de determinadas funções do sistema nervoso, são consideradas como as maiores causas de demência. (2,3)

A doença de Alzheimer (DA) consiste na primeira causa de demência nos idosos. Essa patologia apresenta uma maior prevalência no sexo feminino, sendo um fator de risco não modificável, se comparado ao sexo masculino. Devido ao fato de as mulheres terem uma maior expectativa de vida relacionada aos homens, geralmente a maioria dos pacientes com essa doença são dessa parcela da população. (1,4,5)

Esse distúrbio degenerativo progressivo, tem origem relacionada por um defeito genético em alguns casos, mas geralmente a maioria tem causa esporádica e idiopática. Essa patologia é descrita por traços histopatológicos característicos, principalmente por placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares, as primeiras consistem em depósitos extracelulares que contém β-amiloide (Aβ) e outras proteínas como presenilina 1 (PS1); presenilina 2 (PS2); α₁– antimicrotripsina; apolipoproteína E (APOE); α₂-macroglobulina e ubiquitina. Essas placas também podem ser encontradas nas paredes de vasos cerebrais e meníngeos, produzindo uma angiopatia cerebral amiloide. Já os emaranhados neurofibrilares são depósitos intracelulares contendo Tau, proteína associada a microtúbulos, e ubiquitina. (4)

A doença de Alzheimer podem ser diferenciadas de duas formas, sendo-as: DA familiar (FAD – Familial Alzheimer’s Disease) e a DA de início tardio (LOAD- Late Onset Alzheimer’s Disease). A primeira é descrita pelo surgimento prematuro, e por isso também é denominada como DA de início precoce, ocorrendo antes dos 60 anos, com um intenso componente genético (transmissão mendeliana autossômica dominante). Além disso, esse componente genético é resultado de uma mutação em uma das três proteínas de membrana relacionadas funcionalmente, proteína precursora da β-amiloide (APP); PS1 ou PS2. (4)

Já a LOAD, forma mais comum da doença, é descrita por ser um advento tardio, ou seja, após os 60 anos. É válido ressaltar que ambas as formas são definidas pelas mesmas características patológicas, sobretudo o decréscimo das funções cognitivas, atingindo principalmente a memória recente, linguagem, capacidade de julgamento, atenção e funções executivas. (2)

Tau é uma proteína citoplasmática que liga a tubulina e estabiliza os microtúbulos, estruturas citoesqueléticas que auxiliam a manter a estrutura celular e facilitam o transporte intracelular. Quando há a doença de Alzheimer essa tau se torna hiperfosforilida e se dissocia dos microtúbulos, esses desmontam e agregados de tau hiperfosforilada se unem para formar emaranhados neurofibrilares. (4)

Nesse contexto, as placas β-amiloide e os emaranhados tau estão relacionados com esse distúrbio, devido as primeiras contribuírem para à morte das células nervosas, interferindo nas sinapses, enquanto os emaranhados bloqueiam o transporte de nutrientes e outras moléculas fundamentais dentro dos neurônios. (3)

Dentre os dados neuropatológicos relevantes em pacientes de DA estão: presença de atrofia cortical difusa; degeneração neurovascular; perdas neuronais e sinápticas incluindo diversos sistemas de neurotransmissão. As placas e as massas citadas anteriormente, presentes no cérebro de pacientes atingidos pela DA estão localizadas, principalmente, nas amígdalas cerebelosas, no hipocampo e no córtex entorrinal do lóbulo temporal, enquanto as porções parietais e frontais do córtex associativo são menos afetadas. (2)

Existem dois tipos de fatores de risco para a DA, os modificáveis e os não modificáveis. Dentre os modificáveis destacam-se: riscos cardiovasculares; diabetes; hipertensão; dislipidemia; síndrome metabólica e obesidade; fumar tabaco; sedentarismo; hipoperfusão cerebral, lesão cerebrovascular ou AVE; depressão; traumatismo craniano grave ou lesão cerebral traumática; perda auditiva; baixa reserva cognitiva é a capacidade do cérebro de manter a função cognitiva, apesar dos danos ou doenças neurológicas, essa baixa reserva cognitiva é devida a baixa escolaridade, profissional ou social. (5)

Com relação aos fatores não modificáveis ressaltam-se: idade; sexo, maior prevalência do sexo feminino; antecedentes familiares; raça; Síndrome de Down; apolipoproteína (APOE), portadores de alelos possuem maior possibilidade; amiloidose cerebral. (5)

Os riscos cardiovasculares estão relacionados com a DA, pois a saúde do cérebro é atingida pela saúde do coração e dos vasos sanguíneos. Embora represente 2% do corpo do peso, o cérebro consome 20% do oxigênio do organismo e suprimento de energia. Dessa forma, um coração saudável garante um fluxo sanguíneo que será bombeado para o cérebro, enquanto os vasos sanguíneos também garantem que sangue oxigenado e nutrientes alcance o cérebro para que haja seu funcionamento adequado. (3)

A Síndrome de Down consiste em uma alteração genética caracterizada pela presença adicional de um cromossomo 21. Esse par de cromossomo 21 inclui um gene que codifica para a produção de APP, que em pessoas com a DA produz β-amiloide que se acumula em placas. Assim, possuir uma cópia extra desse par de cromossomo pode aumentar a quantidade de fragmentos de β-amiloide no cérebro. Dessa forma, aos 40 anos a maioria dos indivíduos que possuem a Síndrome de Down tem níveis elevados de placas β-amiloide e emaranhados de tau nos cérebros, e como em todo adulto, avanço da idade aumenta a probabilidade da DA. (3)

A DA apresenta uma fase pré-sintomática cerca de 10 anos antes dos sintomas surgirem, fase essa caracterizada pela deposição das placas β-amiloide, seguida por uma fase sintomática que apresenta um período médio de 10 anos, durante a qual ocorre a formação dos emaranhados tau. Assim como os indivíduos são diferentes, o mesmo ocorre com os sintomas do Alzheimer, logo o ritmo no qual os sintomas avançam de leve a moderado a grave varia de pessoa para a pessoa. (3,4)

Quando as alterações iniciais ocorrem, o cérebro consegue compensá-las, permitindo que os indivíduos continuem funcionando normalmente. À medida que o dano neuronal aumenta, o cérebro não consegue mais compensar as alterações e os indivíduos mostram sútil declínio cognitivo, com a evolução da doença esse dano neuronal é tão significativo que as pessoas já manifestam um declínio cognitivo óbvio. Dessa maneira, os sintomas são incluídos como perda da memória ou desorientação quanto ao tempo ou ao local. (3)

Esses sintomas podem ser divididos em manifestações precoces e tardias. Relacionando as precoces o termo leve comprometimento cognitivo (LCC), geralmente utilizado para descrever a fase precoce do declínio cognitivo, observado em pacientes que mais tarde recebem o diagnóstico da DA. Assim, o sintoma inicial mais comum é o comprometimento da memória recente, devido ao fato dos primeiros neurônios a serem atingidos estão nas regiões do cérebro designadas a formação de novas memórias. (3,4)

Como os neurônios de outras partes do cérebro também são afetados outros sintomas podem surgir como: afasia; anomia; acalculia; a depressão aparente nos estágios iniciais pode ser substituída por um estado de inquieto e agitado; apraxias e desorientação visuoespacial, possibilitando que o paciente se perca com maior facilidade. Geralmente é encontrado os reflexos primitivos, além disso um distúrbio de marcha do lobo frontal pode se manifestar, com passos curtos, lentos e arrastados, postura em flexão com base larga e dificuldade para inicia a marcha. (3,4)

Com relação as manifestações tardias, nos estágios mais avançados há uma perca da desenvoltura social que previamente estava preservada, e sintomas psiquiátricos como psicose, alucinações e delírios podem ser evidentes. As convulsões podem ser presentes em alguns casos, ainda nesse estágio o exame pode apresentar rigidez e bradicinesia. Sintomas tardios da doença e geralmente raros incluem: mioclonia; incontinência; espasticidade; respostas plantares extensoras e hemiparesia. (4)

Conforme a doença progride, ainda nos estágios mais avançados as pessoas necessitam de auxilio com as atividades diárias, como tomar banho, vestir-se, alimentar-se e usar o banheiro, ainda perdem a capacidade de comunicação e acabam apresentando dificuldade de locomoção. Diante disso, esses indivíduos acamados tornam-se mais suscetíveis às infecções, como pneumonia, além da apresentação de dispneia e dor, afagia são complicações frequentes nos meses finais da vida. (3)

É de extrema importância ressaltar que os padrões de alteração podem se sobrepor, porém não fazem parte do envelhecimento cognitivo normal, como manifestado pelo envelhecimento diferencial e pelos efeitos da DA nas redes cognitivas. Nesse aspecto, no envelhecimento fisiológico, os indivíduos geralmente mantêm personalidades e interesses de longa data, incluindo os níveis de iniciativa, motivação, sociabilidade, empatia, feto e comportamento. Desse modo, as alterações na DA não são sinônimos de velhice. (5)

O diagnóstico para a Doença de Alzheimer é essencialmente clínico, através uma anamnese completa com o paciente e, em estágios avançados é fundamental que haja um acompanhante que conviva com o indivíduo. Além da anamnese o exame físico incluindo testes cognitivos auxiliam nesse diagnóstico. Os exames laboratoriais são solicitados para que haja uma investigação de outras causas que podem originar demências: como anemia; tumor cerebral; infecção crônica; intoxicação por medicamentos; depressão; hidrocefalia de pressão normal; acidente vascular encefálico; doença da tireoide; deficiência de vitaminas, ou seja, são utilizados para que seja possível uma exclusão de outros distúrbios. (4,6)

Além dos exames laboratoriais, os exames de neuroimagem também são utilizados como exames complementares, principalmente, para descartar o acometimento significativo da substância branca subcortical. A imagem estrutural do cérebro, preferencialmente pela ressonância magnética, caso não esteja disponível ou seja contraindicado, pode ser substituída por uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça sem contraste. Atrofia hipocampal e cortical nas regiões temporal e parietal nesses exames de imagem apoiam um padrão neurodegenrativo relacionado à DA, contudo a ausência desse padrão não exclui o diagnóstico dessa patologia. (5,7)

Dentre os diagnósticos diferenciais da DA em sua fase inicial pode-se destacar a depressão ou distúrbios puros de memória, como a síndrome amnésica de Korsakoff. Quando a doença se progride deve ser distinguida de demência com corpúsculos de Lewy, demência vascular, doença de Creutzfeldt-Jakob e outros distúrbios demenciais. (4)

A conduta terapêutica farmacológica disponível não é capaz de reverter déficit existentes, contudo, fornece uma expectativa modesta de estabilização ou melhora a curto prazo e a desaceleração a longo prazo do declínio clínico. Conforme a progressão da doença, ao longo de vários meses a anos, os pacientes que inicialmente apresentarem melhora ou estabilidade, irão sofrer o processo de declinação. É essencial que os médicos comuniquem questões práticas associadas ao tratamento farmacológico, incluindo justificativa, necessidade de monitoramento e expectativas, pois os medicamentos atenuam o declínio, mas não o impedem. (5)

Há duas classes farmacológicas utilizadas para o tratamento da doença de Alzheimer, para os sintomas cognitivos, sendo esses: inibidores da colinesterase e um antagonista do N-metil-D-aspartato (NMDA). (5)

Como as vias neuronais colinérgicas degeneram e a colina acetiltransferase está reduzida no cérebro de pacientes com DA, a terapia de reposição colinérgica tem sido usada para o tratamento sintomático da disfunção cognitiva. Os representantes dessa classe farmacológica destacam-se: Donepezila (Eranz); Rivastigmina (Exelon); Galantamina (Razadyne). Essa classe é prescrita para a DA leve a moderada auxiliam a reduzir alguns sintomas e a controlar outros sintomas comportamentais. (4,5)

Os fármacos inibidores da colinesterase, geralmente são bem tolerados e possui efeitos adversos aceitáveis. Esses efeitos se destacam: náusea; vômito; anorexia; flatulência; fezes soltas; diarreia; cólicas abdominais e insônia, por isso devem ser iniciados com doses baixas e ser aumentada com o intervalo mínimo de 30 dias. Caso esses efeitos colaterais sejam intoleráveis é recomendado fazer a troca por outro anticolinesterásico para se tentar atingir a dose plena prescrita. (8)

As posologias e as formas de administração são a seguinte: Donepezila possui a via de administração oral, uma dose por dia sendo a dose inicial diária de 5 mg e a dose diária de manutenção está entre 5-10 mg. (8)

A Rivastigmina possui duas formas de administração a via oral e a transdérmica. Assim a via oral apresenta dose diária inicial de 3 mg, com a dose diária de manutenção entre 6-12 mg, duas vezes ao dia. (8)

A forma transdérmica, apresenta uma dose diária inicial de 4,6 mg adesivo uma vez ao dia com duração de um período de 24 horas. A dosagem diária de manutenção 9,5 mg ou uma vez ao dia por um período de 24 horas. Essa forma pode apresentar como reações adversas: irritação na pele; eritema ou erupção cutânea no local de aplicação. (8)

A Galantamina tem via de administração oral, contudo apresenta duas formas a liberação prolongada e a genérica. A primeira forma tem a posologia inicial diária de 8 mg uma vez, já a dosagem diária de manutenção entre 16-24 mg uma vez ao dia. Já a forma genérica começa com 4 mg duas vezes ao dia por 4 semanas; aumentar para 8 mg duas vezes ao dia por 4 semanas, e posteriormente aumentar para 12 mg duas vezes ao dia. (8)

Essa classe farmacológica pode reduzir a frequência cárdica e aumentar as chances de síncope, principalmente em indivíduos suscetíveis como aqueles com síndrome do seio doente ou bloqueio atrioventricular e com overdose. O uso desses medicamentos é contraindicado em pacientes com doença cardíaca instável ou grave; epilepsia não controlada; síncope inexplicada e úlcera péptica ativa. (4,5)

A outra classe farmacológica utilizada para o tratamento da DA são os antagonistas do N-metil-D aspartato. O único medicamento dessa classe consiste na memantine (Amenda), prescrito para o tratamento dos estágios moderado a grave dessa patologia.  É um medicamento antagonista do receptor de glutamato tipo NMDA. Pode manifestar alguns efeitos adversos como: confusão; tontura; constipação; cefaleia e sonolência, contudo geralmente são bem toleráveis. (5)

A posologia da memantine é por via oral e apresenta duas formas: a de liberação imediata e a de liberação prolongada (XR). A primeira possui a dosagem inicial de 5 mg uma vez ao dia; aumentar a dosagem em incrementos de 5 mg para um máximo de 20 mg por dia (dosagens divididas duas vezes ao dia) com um mínimo de 1 semana entre os aumentos de dosagem; em estágios iniciais pode considerar 10 mg de dose diária; a dosagem máxima recomendada na insuficiência renal grave é de 5 mg duas vezes ao dia. (5)

A forma de liberação prolongada (XR), para pacientes novos com memantine a dosagem inicial recomendada é de 7 mg uma vez ao dia e a dosagem alvo recomendada é de 28 mg uma vez ao dia; a dose seve ser aumentada em incrementos de 7 mg a cada sétimo dia; intervalo mínimo indicado entre aumentos de dose é de 1 semana e somente se a dose anterior tiver sido bem tolerada; a dose máxima recomendada na insuficiência renal grave é de 14 mg uma vez ao dia. Ainda existe uma forma combinada de memantine XR com donezepil, sendo uma cápsula combinada composta por 7 a 28 mg de memantine ou 10 mg de donepezil administrados por via oral uma vez ao dia, pode ser iniciado em pacientes já em uso estável de donepezil 10 mg por dia diariamente. A dosagem máxima recomendada para insuficiência renal grave é de 14 mg de memantine XR ou 10 mg de donepezil uma vez ao dia. (5)

Para o tratamento dos sintomas comportamentais e das comorbidades podem ser utilizados medidas farmacológicas e não farmacológica, irá depender do sintoma e resposta do paciente. O tratamento para pacientes com distúrbio do humor e DA os principais fármacos utilizados são os antidepressivos, como a comorbidade entre demência e depressão, como também as possibilidades de difícil diagnóstico diferencial, dificultam a escolha do tratamento, por isso é orientado realizar a escala de avaliação de depressão geriátrica. Assim, para depressão o tratamento é iniciado com inibidores seletivos de recaptação de serotonina, como sertralina e escitalopram, e deve estabelecer um maior cuidado com o uso de antidepressivos tricíclicos, pois devem ser evitados nessa situação. (9)

Com relação ao sintoma de agitação deve-se primeiramente caracterizar adequadamente o sintoma, visto que o termo agitação pode se referir a confusão mental, inquietação, pode ser associado a sintomas psicóticos ou tratar-se de comportamento motor aberrante. Diante desse caso, a intervenção terapêutica deve ser sempre iniciada por medidas não farmacológicas que incluem adaptações ou alterações ambientais, instituição de rotinas específicas para pacientes, além de orientação dirigida aos cuidadores e familiares. Como exemplo dessas medidas, pode-se destacar: uso de distração e relacionamento de atividades para desviar o paciente de situações problemáticas; redução de excesso de estimulação e exposição excessiva a fatores ambientais; uso de iluminação ambiente para reduzir a confusão e a agitação durante a noite e ambiente doméstico sossegado. (9)

Nesse contexto, quando não há resposta para o tratamento farmacológico ou a agitação é severa, é necessário entrar com medicação que minimizem o sintoma, pode-se mencionar: inibidores seletivos de recaptação de serotonina, como citalopram ou escitalopram; antipsicóticos atípicos, como risperidona, quetiapina ou olanzapina; ou estabilizadores de humor. Deve-se evitar benzodiazepínicos e antidepressivos tricíclicos nesses pacientes. (9)

Além da conduta terapêutica medicamentosa para a DA é fundamental que haja a não medicamentosa. Assim, uma boa anamnese e um bom relacionamento médico/paciente/ familiar é de essencial importância para a instituição da terapia não farmacológica, portanto deve-se deixar evidente ao paciente e familiar que alterações no estilo de vida são tão importantes como o tratamento com medicamentos. Desse modo, o médico deve estimular uma vida mentalmente ativa, com propósitos, com atividades de vida real, geralmente com supervisão, preferencialmente conforme os gostos prévios do paciente. (9)

Além disso, desse ser estimulado a atividade física durante o dia e uma dieta que reduza os fatores de risco cardiovasculares. É importante que esse indivíduo seja acompanhado por uma equipe multidisciplinar para atender as necessidades do paciente e por isso, deve-se enfatizar o que cada profissional pode contribuir com o tratamento do paciente e do cuidador. De acordo, com as demandas de cada caso, deve-se encaminhar o paciente par avaliação com profissionais como: terapeuta ocupacional; neuropsicólogo. psicólogo; fisioterapeuta; fonoaudiólogo, enfermeiro e nutricionista. (9)

É fundamental que o paciente procure um profissional de saúde para que o diagnóstico da doença de Alzheimer seja confirmado para que posteriormente seja realizado um tratamento específico e individualizado, visando uma qualidade de vida para o paciente e seus acompanhantes.

REFERÊNCIAS

1.        Xavier J. Fatores associados à demência em idosos. Cien Saude Colet. 2020;603–12. Available from: https://www.scielo.br/pdf/csc/v25n2/1413-8123-csc-25-02-0603.pdf

2.        De Falco A, Cukierman DS, Hauser-Davis RA, Rey NA. Doença de Alzheimer: Hipóteses etiológicas e perspectivas de tratamento. Quim Nova. 2016;39(1):63–80. Available from: https://www.scielo.br/pdf/qn/v39n1/0100-4042-qn-39-01-0063.pdf

3.        Association A. 2017 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement . 2017;13(4):325–73. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1552526017300511?via%3Dihub

4.        Greenberg DA. Demência e Distúrbios Amnésicos. 8th ed. 2014.

5.        Atri A. The Alzheimer’s Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Med Clin North Am. 2019;103(2):263–93. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025712518301317?via%3Dihub

6.        Doença de Alzheimer. In: Enciclopédia Médica. 2018. Available from: https://medlineplus.gov/ency/article/000760.htm

7.        Frota N. Perguntas e Respostas Comentadas em Doença de Alzheimer: fisiopatologia, diagnóstico e uso de biomarcadores. OMNIFARMA Ltda; 2015. p. 12.

8.        Frota N. Perguntas e Respostas comentadas em Doença de Alzheimer: tratamento dos sintomas cognitivos. OMNIFARMA Ltda; 2015. p. 12.

9.        Frota N. Perguntas e Respostas comentadas em Doença de Alzheimer: prevenção, aspesctos legais e tratamento dos sintomas comportamentais e das comorbidades. OMNIFARMA Ltda; 2015. p. 12.